2023年5月，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一款用于预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的疫苗，很多人称之为「首个」获批的RSV疫苗。

然而，事实上这款疫苗其实并非首个获批的RSV疫苗，此前也有RSV疫苗获批，但那时候的RSV疫苗却并没有真正做到「预防」疾病……

(资料图)

【「轻微」的疾病】

呼吸道合胞病毒是一种负义单链RNA病毒，其10个基因共计编码11种蛋白质[1]，其名称来源于病毒表面一种被称之为「F蛋白」的膜融合蛋白会导致被感染细胞与临近的细胞融合形成「合胞体（多核细胞）」，因此叫「合胞病毒」[2]。

在病毒基因中还有两种非结构性蛋白非常重要，「NS1」和「NS2」基因为非结构启动子基因，NS1和NS2两种非结构性蛋白共同抑制「细胞凋亡」和「干扰素反应」[1]。

图源：Nature Reviews Microbiology

RSV和很多呼吸道病毒一样，通过呼吸道分泌物传播，并且能在物体表面存活「数小时」[3]，并通过污染手部后触摸眼睛、鼻子或嘴巴导致感染和后续传播。

感染后的症状跨度很大，很多人甚至是无症状感染，有症状感染既可能出现轻微的上呼吸道感染症状（如流涕、喷嚏、咽痛、咳嗽、发热等）也可能导致严重的下呼吸道感染（肺炎等），其中「儿童」和「老人」以及「基础病患者」感染后具有更高的重症风险，而且RSV是导致婴儿急性下呼吸道感染最常见原因及1岁以下婴儿死亡的主要原因[4]。

尽管大多数RSV感染的症状都比较轻微，但就是因为其能够良好的协调「致死性」和「传播能力」的关系，因此助长了其在全球的传播，结果就是每年在全球大约引发6400万病例和约16万人死亡[5]。

其中，数据显示美国估计每年有6万~16万名老年人因RSV引起的肺部感染住院，其中约有6千~1万人死于RSV感染5；从全球来看，工业化国家（发展中国家数据缺失）每年会发生150万例RSV相关的老年人急性呼吸道感染病例，约33.6万人住院，1.4万院内死亡[6]。

面对如此严重的疾病负担，很多科研机构都在研发针对RSV的疫苗，甚至数十年前就开始了相关疫苗的开发。

【「失败」的疫苗】

呼吸道合胞病毒其实在1956年就被发现了，这也给人类提供了很好的机会及早开始进行疫苗研制。

不过有意思的是，最开始RSV是分离自黑猩猩，并将其命名为「黑猩猩鼻炎病毒（chimpanzee coryza virus）」，1年后美国医生兼病毒学家罗伯特·M·查诺克（Robert M. Chanock）在患有呼吸道疾病的人类幼崽（婴儿）体内分离出这种病毒[7]。之后将其更名为「人正肺病毒」和「人呼吸道合胞病毒」。

呼吸道合胞病毒，图源：PHIL CDC

病毒分离成功后，在疾病防控需求和发现自然感染所获得的免疫反应并不能提供很好保护导致「再感染」很常见[8]的背景下，科学家们就紧锣密鼓的启动了RSV疫苗的研制，很快在1960年就批准了首个RSV疫苗——FI-RSV。

「FI-RSV」是一种采用经典福尔马林灭活方式制备的RSV全病毒灭活疫苗，并采用铝佐剂增强其免疫原性。研究发现这种疫苗耐受性良好，可以为儿童进行接种。

但很遗憾，最终的结果并不像很多灭活疫苗那样理想，甚至可以说它完全不配称之为「疫苗」！

感染住院的婴儿，图源：自费购买

这种疫苗率先批准的应用对象是婴儿，但在疫苗开始正式使用后发现，很多婴儿在接种疫苗后并没有较没打疫苗的婴儿患病风险低，反而在冬季出现了接种过疫苗的儿童在感染RSV后出现了更严重的疾病！

数据显示：接种过FI-RSV的患儿中44%患有重度或极重度肺炎，而未接种疫苗的对照组这一数据为5.6%；另一项中心的数据显示，超过80%接种过FI-RSV的婴儿在感染RSV后需要住院治疗，而未接种FI-RSV的婴儿需要住院的比例仅仅5%，且其中两名儿童死亡[8-10]。

事后，研究者们认为这是一种「疫苗相关增强型呼吸系统疾病（VAERD）」[11]，可能的原因被归结于迟发性超敏反应/Arthus反应、产生过量的非中和抗体、补体在肺部沉积、Th2 免疫反应失调和T细胞反应受损[8,12]。

不仅是灭活疫苗，在此后的一些采用纯化F蛋白或牛痘病毒重组F蛋白疫苗也发现了类似的情况[13]。

就这样过了几十年，没有任何一款RSV疫苗宣告成功。

【「成功」的创新】

尽管RSV灭活疫苗的惨痛教训在一定程度上对RSV疫苗研发产生了负面影响，但对RSV疫苗的研发从未停止过。

在这个过程当中，基于活病毒（减毒、冷适应等）、cDNA（互补DNA）、病毒载体（痘病毒、腺病毒等）、蛋白亚单位（F蛋白、G蛋白——G蛋白是附着蛋白）、合成肽等技术平台的疫苗都进行了尝试，而后还进行了重组纳米颗粒和mRNA疫苗的开发[14-16]。

呼吸道病毒疫苗示意图，图源：自费购买

而目前全球审批和研究进展最快的三个研发机构采用的技术分别是重组（基于免疫原性更好的融合前构象F糖蛋白）和mRNA（信使RNA，抗体靶向F糖蛋白）两种技术，这三种RSV疫苗的三期数据分别为：

单价F糖蛋白疫苗[17]：对≥60岁老年人针对RSV相关的下呼吸道感染保护效力为82.6%（疫苗组7例，安慰剂组40例）；对严重肺部感染保护效力为94.1%。

双价F糖蛋白疫苗[18,19]：将≥60岁老年人下呼吸道感染后至少出现2种及以上体征和症状的保护效力为66.7%，至少3种及以上体征和症状的保护效力为85.6%；孕妇接种后将婴儿出生后90天内出现RSV相关的严重下呼吸道疾病保护效力为81.8%，出生后180天内的保护效力为69.4%。

mRNA疫苗[20]：对出现下呼吸道感染后症状和体征2种及以上症状的保护效力为83.7%。

RSV感染诊疗，图源：自费购买

美国当地时间2023年5月3日，单价F糖蛋白疫苗正式获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于≥60岁老年人，而这也宣告了全球正式进入RSV疫苗时代，而不再只能通过价格昂贵的RSV相关抗体制品应对这种病毒侵袭了。

当然，尽管现在只批准了老年人接种这款单价F糖蛋白疫苗，但未来随着研究推进，儿童也很快能够通过相关疫苗获益。

【「新疫苗」问答】

对于最新获批的RSV疫苗，很多常见问题在此进行解答：

1.中国批准这款RSV疫苗了吗？

答：2023年5月3日在美国获批，中国暂未批准该疫苗使用，同时国内也有多家机构在进行RSV疫苗研制。

2.这款疫苗的适用人群是谁？

答：适用于≥60岁老年人预防RSV感染所致疾病，预计未来会随着研究数据累计批准更多年龄组人群接种。

3.这款疫苗的效果如何？

答：针对RSV相关的下呼吸道感染保护效力为82.6%（疫苗组7例，安慰剂组40例）；对严重肺部感染保护效力为94.1%（疫苗组1例，安慰剂组17例）。

4.疫苗的数据为何那么好？

答：由于临床试验现场不同，我们无法评定哪款疫苗的效力/效果更好，但由于该疫苗采用了AS01e佐剂，因此效力较高可能和这种佐剂诱导的高免疫原性相关。

说明书截图，截图信息来源：FDA

5.安全性如何？

答：整体安全性良好，但在研究中也发现一例急性播散性脑脊髓炎（同时接种了流感疫苗）和一例吉兰巴雷综合症，尽管未确定与疫苗关联但也需要进行更多监测（需要注意的是，双价F糖蛋白疫苗也出现了2例吉兰巴雷综合症的情况）。

6.不良反应有哪些？

答：非常常见（≥10%）的局部不良反应为注射部位疼痛（60.9%）；非常常见（≥10%）的全身不良反应为疲劳（33.6%）、肌痛（28.9%）、头痛（27.2%）和关节痛（18.1%）。

7.预计定价是多少？

答：暂不清楚该疫苗定价，但根据欧盟此前的研究[21]，合理定价范围在€16.38至€50.03之间。

如果有其他问题，欢迎在评论区留言。

参考资料：

[1]Battles, Michael B., and Jason S. McLellan. "Respiratory syncytial virus entry and how to block it." Nature Reviews Microbiology 17.4 (2019): 233-245.

[2]Jha A, Jarvis H, Fraser C, Openshaw PJ (2016). Hui DS, Rossi GA, Johnston SL (eds.). Respiratory Syncytial Virus. SARS, MERS and other Viral Lung Infections. Wellcome Trust–Funded Monographs and Book Chapters. Sheffield (UK): European Respiratory Society. ISBN 978-1-84984-070-5. PMID 28742304

[3]Drysdale, Simon B et al. “Best practice in the prevention and management of paediatric respiratory syncytial virus infection.” Therapeutic advances in infectious disease vol. 3,2 (2016): 63-71. doi:10.1177/2049936116630243

[4]Griffiths, Cameron et al. “Respiratory Syncytial Virus: Infection, Detection, and New Options for Prevention and Treatment.” Clinical microbiology reviews vol. 30,1 (2017): 277-319. doi:10.1128/CMR.00010-16

[5]“Respiratory Syncytial Virus (RSV).” National Institute of Allergy and Infectious Diseases, U.S. Department of Health and Human Services, https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/respiratory-syncytial-virus-rsv#:~:text=RSV%20infection%20is%20estimated%20to,causes%20160%2C000%20deaths%20each%20year.

[6]Shi, Ting, et al. "Global disease burden estimates of respiratory syncytial virus–associated acute respiratory infection in older adults in 2015: a systematic review and meta-analysis." The Journal of infectious diseases 222.Supplement_7 (2020): S577-S583.

[7]Chanock, R. O. B. E. R. T., and B. E. R. N. A. R. D. Roizman. "Recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimpanzee coryza agent (CCA). I. Isolation, properties and characterization." American journal of hygiene 66.3 (1957): 281-90.

[8]Mejias, Asuncion et al. “The journey to a respiratory syncytial virus vaccine.” Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology vol. 125,1 (2020): 36-46. doi:10.1016/j.anai.2020.03.017

[9]Gerretsen, Hannah E, and Charles J Sande. “Development of respiratory syncytial virus (RSV) vaccines for infants.” The Journal of infection vol. 74 Suppl 1,Suppl 1 (2017): S143-S146. doi:10.1016/S0163-4453(17)30205-0

[10]Murata, Yoshihiko. “Respiratory syncytial virus vaccine development.” Clinics in laboratory medicine vol. 29,4 (2009): 725-39. doi:10.1016/j.cll.2009.07.004

[11]CHIN, JAMES, et al. "Field evaluation of a respiratory syncytial virus vaccine and a trivalent parainfluenza virus vaccine in a pediatric population." American journal of epidemiology 89.4 (1969): 449-463.

[12]Polack, Fernando P., et al. "Production of atypical measles in rhesus macaques: evidence for disease mediated by immune complex formation and eosinophils in the presence of fusion-inhibiting antibody." Nature medicine 5.6 (1999): 629-634.

[13]Bembridge, G P et al. “Recombinant vaccinia virus coexpressing the F protein of respiratory syncytial virus (RSV) and interleukin-4 (IL-4) does not inhibit the development of RSV-specific memory cytotoxic T lymphocytes, whereas priming is diminished in the presence of high levels of IL-2 or gamma interferon.” Journal of virology vol. 72,5 (1998): 4080-7. doi:10.1128/JVI.72.5.4080-4087.1998

[14]Dudas, R A, and R A Karron. “Respiratory syncytial virus vaccines.” Clinical microbiology reviews vol. 11,3 (1998): 430-9. doi:10.1128/CMR.11.3.430

[15]Mejias, Asuncion, et al. "Respiratory syncytial virus vaccines: are we making progress?." The Pediatric infectious disease journal 38.10 (2019): e266.

[16]Qiu, Xirui et al. “Development of mRNA vaccines against respiratory syncytial virus (RSV).” Cytokine & growth factor reviews vol. 68 (2022): 37-53. doi:10.1016/j.cytogfr.2022.10.001

[17]Papi, Alberto, et al. "Respiratory syncytial virus prefusion F protein vaccine in older adults." New England Journal of Medicine 388.7 (2023): 595-608.

[18]Walsh, Edward E., et al. "Efficacy and safety of a bivalent RSV prefusion F vaccine in older adults." New England Journal of Medicine (2023).

[19]Kampmann, Beate, et al. "Bivalent prefusion F vaccine in pregnancy to prevent RSV illness in infants." New England Journal of Medicine (2023).

[20]Carvalho, Thiago. "mRNA vaccine effective against RSV respiratory disease." Nature Medicine (2023).

[21]Zeevat, F et al. “Exploratory Analysis of the Economically Justifiable Price of a Hypothetical RSV Vaccine for Older Adults in the Netherlands and the United Kingdom.” The Journal of infectious diseases vol. 226,Suppl 1 (2022): S102-S109. doi:10.1093/infdis/jiab118